POI的诊治与全程管理_巢内网_权威医疗科普知识平台

每周一课|山东大学第二医院妇科系列公开课（第六轮）

早发性卵巢功能不全（POI）是指女性在40岁之前出现卵巢功能衰退（不全），发病率约为1%，是妇科生殖内分泌领域病因复杂的疾病，患者过早的雌激素缺乏严重影响其生存质量，也是导致女性不孕的重要原因之一，给患者尤其是未生育者带来较大的痛苦。山东大学第二医院马德美主任在本文中从POI的定义、病因、诊断、长期健康问题以及治疗等方面对该病进行详细的阐述，让大家可以更好地认识到该疾病。

一、POI的定义、病因及诊断

（一）POI的定义及相关概念

1、早发性卵巢功能不全（POI）

是指女性在40岁之前卵巢活动衰退的临床综合征，以月经紊乱（比如闭经、月经稀发或者频发）伴有高促性腺激素和低雌激素为特征。根据是否曾出现月经分为原发POI与继发POI。

2、卵巢早衰（POF）

同“提前绝经”，指40岁之前出现卵巢功能衰蝎。闭经时间大于或者等于4~6个月，两次间隔4周以上FSH大于40U/L，伴有雌激素降低及绝经症状。近年来，学界普遍认为POF不能体现疾病的发展过程，故目前更倾向于采用POI。

3、卵巢储备功能减退（DOR）

指卵巢内卵母细胞的数量减少和（或）质量下降，同时伴有抗苗勒管激素（AMH）水平降低、窦卵泡数（AFC）减少、FSH水平升高。DOR患者生育力降低，但不强调年龄、病因和月经状态。

（二）POI的疾病进程

美国生殖医学学会以FSH水平、生育能力和月经情况为参数，将疾病进程分为正常、隐匿性、生化异常和临床异常4个阶段。

（三）POI的病因

（四）POI的临床表现

1、症状

（1）月经改变：原发性POI表现为原发性闭经。继发性POI随着卵巢功能逐渐衰退，患者会先后出现月经周期缩短、经量减少、周期不规律、月经稀发、闭经等。从卵巢储备功能下降至功能衰竭，可有数年的过渡时期，临床异质性很高。少数妇女可出现无明显诱因的月经突然终止。

（2）生育力低下或不孕：女性生育力显著下降；在DOR的初期，由于偶发排卵，部分患者仍然有5%~10%的妊娠机会，但自然流产和胎儿染色体畸变的风险增加。

（3）雌激素水平降低的表现：原发性POI表现为女性第二性征不发育或发育差。继发性POI的患者可有潮热出汗、生殖道干涩有灼热感、性欲减退、骨质疏松、骨痛、骨折、情绪和认知功能改变、心血管症状和心律紊乱等。

（4）其他伴随症状：其他伴随症状因病因而异，如心血管系统发育缺陷、智力障碍、性征发育异常、肾上腺和甲状腺功能低下、复发性流产等。

2、体征

（1）原发性POI：患者可存在性器官和第二性征发育不良、体态和身高发育异常。不同病因可导致不同受累器官的病变，出现相应的伴随体征。

（2）继发性POI：患者可有乳房萎缩、阴毛和腋毛脱落、外阴阴道萎缩等表现。

（五）辅助检查

1、基础内分泌

至少2次血清基础FSH＞25U/L（在月经周期的第2~4天，或闭经时检测，2次检测间隔4周）；同时，血清雌二醇水平因POI早期卵泡的无序生长而升高，E2＞183pmol/L（即50pg/ml），继而降低。

2、经阴道超声检查

双侧卵巢体积比正常人来说较小；双侧卵巢直径2~10mm的AFC之和＜5个。

3、血清AMH

血清AMH≤7.85pmol/L（即1.1ng/ml）。青春期前或青春期女性AMH水平低于同龄女性2倍标准差，提示POI的风险增加。

4、遗传、免疫相关的检查

包括染色体核型分析、甲状腺功能、肾上腺抗体等。

（六）POI的诊断——中国专家共识的诊断标准

亚临床POI：患者的基础FSH为15~25U/L，此属于高危人群，要求间隔4周进行检查。

（七）疾病鉴别

妊娠

生殖道发育异常

完全性雄激素不敏感综合征

Asherman综合征

PCOS

空蝶鞍综合征

中枢神经系统肿瘤

功能性下丘脑性闭经

卵巢抵抗综合征（ROS）

甲状腺疾病

二、POI的长期健康问题

（一）雌激素水平下降导致特有的并发症

POI的低雌激素症状在继发性POI患者中更多见。

（二）POI患者的长期健康问题

1、骨健康问题

众所周知，雌激素对成骨细胞是有促进作用的。在正常情况下，破骨细胞和成骨细胞处于一个平衡状态。一旦平衡状态被打破，破骨细胞的作用增强，而成骨细胞的作用下降，就会导致低骨量，时间长了就会导致骨质疏松。

下表是一项关于“POI患者与健康女性骨密度的比较”的对照研究，结果显示，POI组骨密度显著低于另两组健康对照女性，两组健康女性间无显著差异。

2、心血管问题

一项meta分析研究，纳入7个观察性研究，共包含161258例研究对象，分析POI与发生心血管疾病风险的关系。研究发现，POI患者的出现心血管疾病的风险是增加的，缺血性心脏病的风险大约增加69%，所有心血管疾病的风险可增加61%。

3、泌尿生殖系统问题及神经功能相关问题

（1）泌尿生殖系统问题

持续的低雌激素可引起外阴阴道萎缩。

（2）神经功能相关问题

目前，直接针对POI及其对神经功能影响的研究有限。但有研究发现雌激素水平降低与老年痴呆发病具有相关性，而原发性POI中特纳综合征患者与同年龄、同身高、同等智商和同等社会经济地位的正常女性相比，在情绪识别、视觉空间、注意力、工作记忆力及执行力上均表现较差。

三、POI的治疗

（一）2017ACOG提出原发性卵巢功能不全的激素治疗的10条建议

1、原发性卵巢功能不全是一种病理状态，不应视为自然绝经的加速过程。

2、尽管原发性卵巢功能不全的患者和自然绝经的患者都有着共同的健康危险因素，但两者的治疗方法并不相同。

3、全身性激素治疗（MHT）是一种有效的方法，用于治疗原发性卵巢功能不全，降低长期的健康风险。

4、激素治疗可以降低骨质疏松症、心血管疾病和泌尿生殖道萎缩等并发症，可改善患者的生活质量。

5、原发性卵巢功能不全导致的低骨密度常采用全身性激素治疗，而自然绝经后骨质疏松症和骨折的治疗主要使用双膦酸盐类药物作为一线治疗药物。

6、原发性卵巢功能不全的患者常会出现潮热、夜间盗汗、阴道干燥、性交疼痛以及睡眠紊乱等；在周期不规则时，某些症状可能会继续发展。这些症状通常对于全身性激素治疗反应良好。

7、作为一线治疗方法，全身性激素治疗使用剂量推荐达到自身雌激素替代水平。然而，血清雌二醇水平不建议用于评估治疗的有效程度。

8、与全身性激素治疗相比，口服避孕药可以更有效的阻止排卵和妊娠；尽管原发性卵巢功能不全的患者自然妊娠的概率极低，但预防妊娠仍旧十分重要。

9、若患者希望在进行雌激素替代治疗的同时不使用口服避孕药，可推荐使用左炔诺孕酮宫内节育器，其效果优于口服避孕药。

10、任何接受治疗的患者治疗时间需达到平均自然绝经年龄（50~51周岁）。

（二）POI的治疗原则

缓解症状。

降低骨质疏松和心血管疾病等远期并发症的发生率。

解决不孕不育问题。

生活方式与心理支持治疗。

目前国内外经典治疗方法是激素替代治疗（HRT）。

（三）HRT治疗POI的意义

激素替代治疗（HRT）有助于：残留卵泡的功能抑制状态的解除，FSH和LH的下降；衰退卵巢内残留卵泡FSH受体的功能复苏，恢复排卵；缓解低雌激素症状；保持骨密度，降低心血管疾病的风险。

（四）POI患者HRT的总体原则

一旦明确有雌激素缺乏的问题，在无禁忌证并兼顾慎用情况的基础上即可开始HRT，POI本身即可视为适应证。应持续治疗至自然绝经的平均年龄，之后可参考绝经后HRT方案继续进行。

POI患者行HRT需要更大剂量的雌激素。有子宫的女性在应用雌激素治疗时应添加孕激素以保护子宫内膜。在50岁前，有子宫的女性推荐雌孕激素序贯疗法，以产生周期性的月经样出血。

POI患者需要HRT的时间更长，建议选用天然或接近天然的雌激素及孕激素。

（五）POI患者HRT的具体方案

（六）POI患者的不同治疗需求

1、无生育要求的POI患者——缓解症状、改善健康问题

POI患者需要长期的HRT以缓解缺乏雌激素的症状（包括血管舒缩症状、性功能障碍、情绪、疲乏和皮肤改变）。

还要预防长期雌激素缺乏引起的健康问题，比如骨质疏松、心血管疾病等。

2、有生育要求的POI患者——HRT+辅助生殖治疗

3、原发性POI患者——青春期诱导

原发性POI的治疗与继发性POI的治疗并不完全一样，由于原发性POI患者都是青春期的女孩，因此，建议应用青春期诱导的方案进行治疗。

4、继发性POI的治疗

继发性POI的治疗分为激素治疗和非激素治疗。

（1）激素治疗

继发性POI患者的用药原则为持续性用药，剂量为标准剂量，不强调小剂量，根据需要适当调整。国内常用的雌激素剂量是口服雌二醇2mg/d、结合雌激素0.625mg/d或经皮雌二醇50ug/d；有子宫的加用孕激素12-14天。由于药物使用的时间比较长，建议使用天然雌激素和孕激素或接近天然孕激素，治疗期间定期复查。

（2）非激素治疔

存在HRT禁忌证，或者不愿或暂时不愿接受激素治疗的POI患者，可用非激素药物缓解低雌激素引起的症状。

植物类药物：黑升麻异丙醇萃取物、升麻乙醇萃取物。

植物雌激素：指植物中存在的非甾体雌激素类物质，主要为杂环多酚类，其雌激素作用较弱，长期持续服用可能降低心血管疾病风险、改善血脂水平、改进认知能力。

中医药：包括中成药、针灸、耳穴贴压、按摩、理疗等，其辅助治疗作用仍有待临床证据证实。

目前，POI非激素治疗的临床证据非常有限，尚不能作为HRT的替代方案，仅作为辅助治疗或暂时性的替代治疗。

（3）新治疗方法

卵泡体外激活，虽有临床妊娠的报道，但激活效率低，临床难以普及。

免疫、干细胞、基因编辑等前沿治疗方法尚处于研究阶段。